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ATRA通过抑制miR-98-5p的表达减少ITP间充质干细胞凋亡

2020-07-20 11:05:00

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       免疫性血小板减少症(ITP)是一种常见的血液系统自身免疫性疾病，可能与间充质干细胞(MSCs)缺陷有关。之前研究表明，ITP患者中骨髓间充质干细胞凋亡增加。MicroRNAs (miRNAs)通过影响巨核生成、血小板生成和免疫调节在ITP中发挥重要作用，而miRNA在ITP-MSCs中的作用尚不清楚。在本研究中假设miR-98-5p是导致ITP中MSC减少的miRNA。
       miR-98-5p靶向调控胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1 (IGF2BP1)，随后胰岛素样生长因子2 (IGF-2)的下调使磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt通路被抑制，这导致了间充质干细胞的减少。miR-98-5p通过抑制β-转导素重复序列（β-TrCP）依赖的p53泛素化而上调p53。此外，miR-98-5p的过度表达影响了MSCs对ITP小鼠的治疗作用。miR-98-5p是ITP-MSCs的重要调控因子，全反式维甲酸(ATRA)通过下调miR-98-5p保护MSCs免于凋亡，从而为ITP提供了一种潜在的治疗方法。

图1. ATRA保护ITP-MSCs免于凋亡。
（A）ATRA对ITP-MSCs细胞凋亡的影响。（B）经ATRA处理的ITP-MSCs中miR-98-5p的表达。ATRA处理ITP-MSCs后IGF-2（C）和b-TrCP（D）mRNA的表达。（E）IGF-2/PI3K/Akt通路活性。（F）在ATRA处理的ITP-MSCs中检测到β-TrCP依赖的p53泛素化。
临床研究证实了全反式维甲酸(ATRA)在治疗激素耐药或复发的ITP患者的疗效。同时也有一些研究阐明了ATRA治疗ITP的作用机制。本研究显示ATRA对ITP-MSCs具有调控作用（见图1）。ATRA减少了ITP-MSCs的凋亡(图1A)，经ATRA处理后miR-98-5p表达显著降低(图1B)。与此同时，给予ATRA后，IGF-2和b-TrCP mRNA水平升高(图1C和1D)。PI3K/Akt信号被激活(图1E)，β- trcp介导的p53泛素化也被上调(图1F)。这些数据为ATRA通过下调miR-98-5p保护ITP-MSCs免于凋亡提供了证据。总之，ATRA通过靶向调节miR-98-5p来保护ITP-MSCs免于凋亡，ATRA是一种潜在的治疗ITP患者的方法。
参考文献：Yanan Wang，Xiaohui Zhang，etal. miRNA-98-5p Targeting IGF2BP1 Induces Mesenchymal Stem Cell Apoptosis by Modulating PI3K/Akt and p53 in Immune Thrombocytopenia.Mol Ther Nucleic Acids.2020 Jun 5;20:764-776.