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全反式维甲酸对于难治性ITP的免疫调节治疗

2020-04-02 11:11:00

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       特发性血小板减少性紫癜（ITP）可分为急性型特发性血小板减少性紫癜（aITP）和慢性型特发性血小板减少性紫癜（cITP），约1/3成人cITP患者可演变为慢性难治性血小板减少性紫癜（RITP）。患者长期对糖皮质激素、免疫抑制剂和/或脾切除等一线治疗无效或需要较高剂量泼尼松才能维持安全血小板数量。目前尚无统一的治疗方案。多数学者认为ITP是一种细胞免疫和体液免疫共同参与的，以体液免疫为主的自身免疫性疾病，在RITP患者体内CD4+T细胞表达异常，但初始的致病机制仍未知。

       全反式维甲酸（ATRA）是一种诱导分化剂，但同时也是一种免疫调节剂，并对NZB/WF小鼠的自身免疫性肾炎有显著疗效，可抑制Th1细胞而直接促进Th2细胞的分化，从而平衡Th1/Th2的比率；另一方面，ATRA可能发挥调节促炎和抗炎免疫反应之间的平衡，促进CD4+CD25+Treg细胞的分化，诱导Foxp3的表达，发挥调节体内紊乱的免疫系统，协助恢复正常的免疫功能。我们在临床上观察了ATRA对RITP调控作用及治疗效果。

       方法: 纳入28例患者，女15例, 男13例，年龄9-67岁，平均年龄31.6岁，病程7月-6年,平均病程32.3个月。除1例少年患者激素治疗外，其余患者均服用环孢素等免疫抑制剂平均约4.4个月及2例脾切无效患者。治疗方案为在原无效方案中加入ATRA（10mg tid）。正常对照者为我院体检中心选取的体检结论为正常的健康人，男7人，女10人，平均年龄32.3岁。RITP组和正常对照组年龄性别组成差异无统计学意义。

结果:

       疗效:28例患者经ATRA治疗后显效8例 ，良效7例，总有效率为53.6%，进步5例，无效8例，所有患者未出现肝肾功能损害。有效患者血小板计数升至50x109/L以上所需时间为3.1个月。治疗后有效组患者外周血小板数量达109.1±30.1x109/L，较治疗前明显升高（P<0.01）；无效组治疗前后血小板计数未见明显差异。见表1。

ATRA对RITP患者CD4+CD25highT细胞的影响:RITP患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT细胞表达水平明显低于正常对照组（P<0.01）；治疗有效组ATRA治疗前CD4+CD25+T及CD4+CD25highT细胞表达有差异（P<0.05）；无效组治疗后患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT细胞表达水平较治疗前无显著差异。

ATRA对RITP患者T细胞因子的影响: 治疗前患者血清IFN-γ、IL-4与TGF-β1浓度与正常对照组有显著差异（P<0.05）。经ATRA治疗后，治疗有效组IL-4与TGF-β1明显上升，较治疗前显著增加（P<0.05）；IFN-γ则明显低于治疗前（P<0.05）；无效组治疗前后均无差异；治疗前患者血清IL-2和IL-10浓度较正常对照组无明显差异，经ATRA治疗前后均未见显著差异。

讨论: RITP是临床上较难处理的出血性疾病之一，患者有较严重的出血倾向应用各种强烈的免疫抑制剂治疗疗效不佳，副作用大，所以开发一种疗效佳且副作用小的药物来治疗RITP为一巨大挑战。ATRA因其调节上皮细胞分化与生长，维持上皮组织的正常角质化过程而应用于皮肤科，后发现ATRA具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用，从而为我国为治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）提供了新方法。近年来发现，ATRA具有较强的免疫调节作用。我们首次试用ATRA治疗RITP总有效率达53.6%，2例患者服用ATRA后出现中、重度头痛，停药后症状缓解或好转，而大部分服用ATRA患者出现口唇干裂但均未出现肝、肾功能损害。其随访最长时间为15个月，病人血小板计数恢复正常至今维持12个月。