原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种以血小板减少为特征的血液系统疾病。慢性ITP患者常存在疾病或治疗相关的并发症,死亡风险高。这些患者常用的治疗方案有免疫抑制剂和TPO受体激动剂等,但免疫抑制剂效果并不理想。全反式维 甲酸(ATRA)是一种诱导分化剂,同时也是一种免疫调节剂,可调节辅助性T细胞(Th细胞)和调节性T细胞(Treg细胞)的发 育和功能。研究者进行了一项前瞻性研究,探讨ATRA联合糖皮质激素治疗成人慢性ITP的疗效,并探讨其可能的作用机制。
该研究纳入35例经标准剂量糖皮质激素、免疫抑制剂和/或脾切除术治疗失败的慢性ITP患者,这些患者患病时间均大于1年,因血小板计数过低或存在出血症状而需要进一步治疗。
治疗方案为ATRA(山东良福制药有限公司)10mg tid联用强的松10mg bid,平均治疗时间为3个月(范围:2-6月),在治疗前和治疗后1个月采集患者外周血,探讨ATRA免疫调节治疗慢性ITP的疗效,并评价Th1、Th2、Th17、Treg等T细胞亚群的变化。
表1.疗效判断标准
疗效标准:对完成4周治疗的患者评估对其治疗的反应,疗效判断标准见表1。
研究结果:应答率、血小板计数变化
35例患者中,完全应答率为28.6%(10例),总体应答率为54.3%(19例),19例有应答的患者治疗前后血小板计数分别 为(34±13×109/L)和(106±29×109/L)(见图1),平均随访时间为14±7个月(范围3-20月),仅有2例患者复发,其余17 例患者(49%)在最后一次随访时仍处于缓解期。
图1.有应答患者和无应答患者的血小板变化
有应答患者和无应答患者
治疗30天和180天血小板计数比较P<0.05
Treg细胞百分比
与健康对照组相比,慢性ITP患者Treg细胞百分比显著降低(6.4%±1.6%vs.8.1%±1.5%,P<0.05)(见图2.)而ATRA治疗可显著提高有应答患者Treg细胞百分比(6.1%±1.6% vs. 7.6%±2.1%, P<0.05)(见图3.)
图3.流式细胞术检测有应答患者治疗前后Treg细胞
Foxp3
通过RT-PCR检测T细胞亚群转录因子的表达,治疗前慢性ITP患者的Foxp3表达水平显著低于对照组( P<0.05)(见图4.),经ATRA治疗后,有应答患者的Foxp3表达水平显著增加(P<0.05)(见图5.)
图4.治疗前Foxp3的表达
图5.有应答患者治疗前后Foxp3的表达
总结
该研究证实ATRA治疗可以显著提高ITP患者Treg细胞百分比,提示ATRA主要是通过调节Treg细胞水平发挥治疗效果,对于常规治疗失败的慢性ITP患者,ATRA可以作为新型的免疫调节剂发挥治疗效果。此外,该研究还使用小剂量糖皮质激素预防出血,而ATRA与糖皮质激素作用机制不同,两者联合应用可起到协同作用。