ITP是一种自身免疫性疾病，其中树突状细胞(DCs)在免疫耐受破坏中起着至关重要的作用。间充质干细胞(MSCs)可以促进调节性树突状细胞(regDCs)发育。ITP中与MSCs分化相关的DCs具有抑制CD3+T细胞增殖、抑制Th1分化、调节Tregs的能力。ITP骨髓间充质干细胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表达减少。全反式维甲酸（ATRA）预处理可部分恢复ITP患者和正常人骨髓间充质干细胞诱导衍生regDCs的能力，部分纠正MSCs损伤，与Notch-1/Jagged-1信号通路相关。因此ATRA是ITP的潜在治疗选择。
方法
32例新诊断的ITP患者 VS 20名健康对照组。采集其间充质干细胞，用不同剂量的ATRA（10-9-10-6m）预处理，确定ATRA的******浓度，采集经ATRA处理的MSCs，与CD34+造血祖细胞共培养诱导DCs分化。
结果
1.对照组MSCs可以显著抑制mDCs上CD80/CD86的表达，而ITP-MSCs的抑制能力明显受损（图1A）。与对照组MSC-DC相比，ITP-MSC-DC诱导CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比例明显降低（图1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平显著降低（图1C）。Notch-1信号通路在MSCs免疫调节中发挥了重要作用，Hes-1为Notch信号通路的靶基因，ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的蛋白表达显著下降（图1D、E）。
图1.（A）CD80、CD86在mDCs、对照组MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的表达（B）原代培养的CD4+CD25+FoxP3+T细胞的百分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表达（D)对照组MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表达（E)ITP-MSCs中NICD-1和Hes-1的表达
2.ATRA在10-9~10-7m的浓度梯度时可以显著促进ITP-MSC介导的CD80对DCs表达的抑制作用，且呈剂量依赖性（图2A）。ITP患者CD80/CD86的表达能力增强，而ATRA可以抑制DCs上CD80/CD86的表达（图2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表达水平（图2C）。
图2.(A)用不同浓度10-9~10-6m的ATRA处理ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的表达水平（B）CD80/CD86表达水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表达水平
3.ATRA可以增加NICD-1表达，显著增加靶基因Hes-1的表达，上调mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表达。
图3.（E）MSCs中NICD-1蛋白表达水平（F）ATRA治疗后MSCs中Hes-1的表达水平（H）经ATRA处理的MSCs中Jagged-1的表达水平
结论
ATRA是维生素A的重要代谢产物，具有生物活性，对机体的免疫和耐受起着重要作用。ATRA被用于治疗急性早幼粒细胞白血病和自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。本研究通过纠正MSC缺陷，提出了ATRA治疗ITP的新机制。结果发现，MSCs诱导regDC的分化缺陷可能与ITP的发病机制有关。Notch-1/Jagged-1信号通路下调可能与ITP中MSCs的功能受损有关。ATRA预处理ITP-MSCs后，通过Notch-1/Jagged-1信号通路诱导regDCs分化的免疫调节能力明显增强，进一步证实了ATRA是ITP治疗的新选择。
参考文献
Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.
关键信息
1.该项研究指出以下哪个药物具有调节Notch-1/Jagged-1信号通路的作用（）
A 全反式维甲酸 B 地塞米松 C 长春新碱 D 柔红霉素
2.该项研究采集的是哪一类ITP患者的骨髓标本（）
A. 持续性ITP B.难治性ITP C.慢性ITP D.新诊断ITP
3.该项研究提出ITP骨髓间充质干细胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表达（ ）
A.增多 B.减少 C.不变 D.不清楚
答案
1.A 2.D 3.B
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